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企業展示炎癥性腸病（Inflammatory Bowel Disease，IBD）是一種慢性、非特異性腸道疾病，主要包括潰瘍性結腸炎（Ulcerative Colitis，UC）和克羅恩病（Crohn's Disease，CD）兩種主要亞型[1]，臨床主要表現為慢性腹瀉、粘液膿血便、腹痛及直腸出血等癥狀[1-2]。潰瘍性結腸炎的病變通常局限于結腸黏膜層和黏膜下層，呈連續性分布，多從直腸開始并向近端結腸蔓延；而克羅恩病則可累及全消化道，其炎癥為非連續性、透壁性，最常累及部位為末端回腸、結腸和肛周區域。盡管兩種疾病在病理特征上存在差異，但均具有病程遷延、反復發作的特點，嚴重影響患者的生活質量。
近年來，我國IBD發病率持續攀升。2013年克羅恩病和潰瘍性結腸炎的發病率分別為0.46/10萬和1.33/10萬；至2021年，現存患者已達16.8萬，年新增患者約2.5萬，死亡人數約0.56萬。盡管我國IBD發病率低于全球其他地區，但近年來50-59歲人群的發病率已居首位，且老年患者的死亡風險更高[2]。截至2025年，我國現存IBD患者總數約為150萬。但因目前，IBD的病因及發病機制尚未完全闡明[3]，臨床上仍缺乏根治手段。因此，在非臨床研究階段，建立一種重復性好且能高度模擬臨床病理特征的動物模型，對于IBD藥物研發至關重要。
有濟醫藥已成功建立并系統驗證了多種IBD藥效動物模型，能夠從不同機制和病程階段模擬臨床IBD的病理特征。本文將以如下四種經典化學誘導模型為例，闡述其構建方法、模型特點及在臨床前藥效評價中的應用，以期為IBD藥物研發提供可靠的實驗動物模型支持。
一、TNBS誘導急性結腸炎模型
2,4,6-三硝基苯磺酸（TNBS）誘導的大鼠結腸炎模型是一種經典的半抗原-佐劑型模型。通過TNBS-乙醇溶液灌腸，采用“先破壞黏膜屏障、再引發半抗原化”兩步法，可在大鼠結腸內迅速誘發以Th1/Th17細胞介導的透壁性炎癥，有效模擬克羅恩病的關鍵臨床與病理特征，是IBD藥效研究中最常用、最經典的免疫驅動模型。
圖1. TNBS誘導急性潰瘍性結腸炎模型
疾病活動指數（Disease Activity Index，DAI）是評價IBD模型嚴重程度的經典指標，由體重下降評分、糞便性狀評分和便血評分三項組成， DAI=（體重分+大便分+便血分）。TNBS造模后，模型動物的DAI評分顯著升高，結腸重量增加、長度縮短，結腸/體重比值上升，同時Treg細胞含量增加。組織病理學檢查可見結腸黏膜出現輕度至重度損傷，主要表現為黏膜上皮缺失和（或）鱗狀上皮化生，固有層腺體及杯狀細胞數量減少、腺體再生性增生，以及固有層水腫和炎癥細胞浸潤等。如圖1所示，干細胞治療可有效降低結腸組織損傷評分。
二、TNBS誘導慢性結腸炎模型
圖2. TNBS誘導慢性潰瘍性結腸炎模型
如圖2所示，經TNBS長期反復誘導后，大鼠大鼠DAI評分顯著增加，結腸/體重比值及結腸損傷程度升高，結腸長度縮短。病理結果顯示，結腸粘膜呈現輕度至重度黏膜層病變，除急性期表現外，還可見明顯的纖維組織增生。干細胞治療后，可有效降低DAI評分，減輕結腸組織損傷。
三、DSS誘導急性潰瘍性結腸炎模型
硫酸葡聚糖鈉鹽（Dextran Sulfate Sodium，DSS）是一種高分子量（36~50 kDa）、帶負電荷的硫酸化多糖。將其溶于飲水中供動物自由飲用，可直接接觸并破壞結腸上皮細胞膜及緊密連接，使腸道通透性瞬間增加600倍以上。通常采用3~5% DSS溶液連續自由飲水7天，可快速復制出急性、彌漫性、出血性結腸炎。該模型以先天免疫軸激活為主，修復周期短，是評價小分子藥物、核酸藥物、益生菌及腸屏障保護劑的經典急性UC模型。
圖3. DSS誘導急性潰瘍性結腸炎模型
在DSS誘導的急性模型中，模型動物體重顯著下降，DAI評分顯著升高，同時結腸重量及結腸組織中髓過氧化物酶（Myeloperoxidase, MPO）含量增加，結腸長度縮短。如圖3所示，美沙拉嗪緩釋顆粒治療后，可有效降低DAI評分、結腸重量及MPO含量。
四、DSS誘導慢性潰瘍性結腸炎模型
DSS誘導慢性潰瘍性結腸炎（UC）模型的核心思路是“周期性給藥-緩解-再復發”。通過多次“DSS給藥期-清水恢復期”循環，使動物結腸黏膜在“損傷-修復-再損傷”的過程中，逐漸出現持續炎癥、隱窩結構萎縮、纖維化及腸系膜淋巴結腫大，從而成功模擬人類慢性UC的典型“緩解-復發”病程。
圖4. DSS誘導慢性潰瘍性結腸炎模型
結語
有濟醫藥藥效部門在炎癥性腸病的藥效學評價方面積累了豐富經驗，廣泛應用TNBS、DSS等化學誘導劑構建急、慢性動物模型，高效推進新藥研發進程。目前，多個基于此類模型評價的項目已成功獲批進入臨床試驗階段，可為合作伙伴在IBD相關新藥研發中提供強有力的臨床前藥效學研究支持。
