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有濟說 | 放射性同位素示蹤結合高分辨質譜技術在臨床代謝產物鑒定中的應用

人體物質平衡研究對全面闡明藥物在人體內的吸收、代謝和排泄過程至關重要。而放射性同位素示蹤技術，被認為是人體物質平衡研究的“金標準”。將放射性同位素示蹤技術與高分辨質譜（High-Resolution Mass Spectrometry, HRMS）進一步相結合，已成為鑒定人體代謝產物、評估藥物安全性與有效性的核心環節。


本文將系統闡述該聯合方法涉及的技術對比、研究策略及其對藥物研發的指導意義。






一、代謝產物鑒定結果對臨床研究的指導意義與后續決策


放射性同位素示蹤技術結合HRMS獲得的代謝產物鑒定結果，不僅揭示了藥物在人體內的代謝規律，更為后續臨床研究的設計與優化提供了關鍵依據，直接影響藥物研發的進程和臨床用藥的安全性。

1.指導臨床試驗設計和優化

代謝產物鑒定結果可推測藥物的主要代謝途徑和關鍵代謝酶，明確藥物的主要清除途徑（腎排泄、代謝清除）及代謝物的半衰期，可以指導給藥間隔和劑量設計，同時結合體外DDI研究，可為是否開展肝/腎功能損傷人群的藥代動力學研究提供科學依據。

2.評估與規避安全性風險

這是代謝研究最核心的價值之一。根據NMPA的物質平衡研究指導原則，若某代謝物在人體中暴露量顯著高于毒理學動物種屬，則需開展額外的代謝產物非臨床安全性評估。放射性物質平衡研究可確保沒有高暴露的代謝物被遺漏，從而實現全面的安全性評價。

3.推動臨床藥理學研究的深入發展

代謝產物鑒定結果為闡明藥物作用機制、代謝規律及毒性機制提供了關鍵實驗數據，助力臨床藥理學研究向縱深發展。





二、放射性同位素試驗中的關鍵因素考量


放射性同位素示蹤試驗的設計與實施直接影響代謝產物鑒定結果的準確性和可靠性，其中樣本合并策略、回收率考察是需要重點關注的核心環節。

1.樣本合并策略：平衡效率與準確性

臨床研究中，若對每位受試者每個時間點的樣本單獨分析，會顯著增加實驗成本和工作量。合理的樣本合并策略可在保證數據質量的前提下提升效率。

  • 血漿樣本：推薦采用AUC Pooling的方式，即按各時間點AUC 貢獻比例混合同一受試者不同時間點的樣本。此法可準確反映各代謝物在總暴露中的占比，提高了樣本處理、檢測、數據分析的效率和準確性。
  • 尿液、糞便樣本：按不同時間段排泄體積/重量比例進行合并，減少因排泄量波動導致的濃度稀釋效應。通常物質平衡研究的受試者數量較少，不同受試者的代謝可能有較大差異，在樣本合并時可將不同個體的樣本分開處理和研究，當試驗樣本數量較少時，可根據試驗情況將不同個體的樣本合理合并。


表1.png


2.回收率考察：保障結果可靠性的核心指標

回收率是指通過提取、純化等前處理步驟后，實際獲得的放射性活度與理論量的比值，是評價實驗方法可靠性的核心指標。回收率不僅反映了樣本前處理方法的效率，還直接影響代謝產物含量計算的準確性。若回收率偏低或波動較大，可能導致代謝產物漏檢或含量低估，進而影響代謝途徑解析。

合理的回收率考察，關鍵在于建立科學的評價方法和質量控制標準。

  • 樣本前處理過程：在樣本前處理的各個環節（如提取、濃縮、液相分析）設置回收率監測點，通過添加已知活度的放射性標記標準品，計算每個環節的回收率，明確回收率損失的關鍵節點。例如在固相萃取（SPE）凈化過程中，可通過測定上樣液、淋洗液和洗脫液中的放射性活度，計算目標物在吸附劑上的保留率和洗脫效率，優化淋洗和洗脫條件；在沉淀蛋白處理過程中，檢測離心后的上清液和沉淀物的放射性活度，確保整體回收率的完整性。
  • 液相分離過程：確保放射性物質在進入液相色譜系統后，可以洗脫出來，避免殘留。





三、代謝產物鑒定技術對比


1.傳統HRMS與放射性同位素示蹤-HRMS方法對比

生物樣本（如血漿、尿液、糞便）成分復雜，包含蛋白質、脂質、內源性代謝物等大量干擾物質；同時，代謝產物類型可能非常廣泛，每種代謝物的含量可能極低，這對檢測技術的特異性和靈敏度提出了極高要求。傳統HRMS與HRMS結合放射性同位素檢測方法在技術原理、應用效能上存在顯著差異。

表2.png

2.在線與離線放射性檢測對比

根據放射性檢測與HRMS分析的銜接方式，同位素檢測可分為在線檢測和離線檢測兩種模式。兩種模式在技術原理、操作流程和應用效能上存在顯著差異，適用于不同的臨床研究需求。

表3.png

兩種檢測模式的選擇需結合研究目的、樣本特征和實驗條件綜合判斷：

  • 在線同位素檢測適用于高通量的臨床代謝產物篩查、快速PK研究及需要實時關聯放射性與質譜信號的場景。
  • 離線同位素檢測則適用于微量代謝產物鑒定的場景，同時也適用于設備條件有限的實驗室。
  • 在實際研究中，兩者可互補使用，例如采用在線法進行初篩，發現潛在代謝產物后，通過離線法進行純化和確證。

結語

有濟醫藥是國內少數具備3H，14C，99mTc, 125I等同位素示蹤輻射應用許可、并具有豐富人體物質平衡研究經驗的實驗室。目前已經承接和開展多項非臨床及臨床研究項目，放射性同位素研究服務能力涵蓋：


  • 體外研究：靶點結合、藥物代謝、轉運體相互作用

  • 非臨床體內研究：血液/血漿動力學、組織分布、生物利用度、物質平衡

  • 臨床研究：血液/血漿藥代動力學、物質平衡、代謝物譜研究


參考文獻
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