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企業展示近年來，寡核苷酸藥物作為一種新型治療手段發展迅速，在罕見病、心血管疾病、自身免疫性疾病及代謝性疾病領域展現出廣闊的治療前景。隨著研究的深入，監管機構已針對寡核苷酸藥物的非臨床安全性評價及臨床藥理研究發布了相關指導原則[1]-[2]，但目前尚無專門針對其非臨床藥代動力學（DMPK）研究的相關指南。因此，如何設計并開展支持新藥申報（IND/NDA）的體外代謝研究，仍是研發人員關注的重點。
對于寡核苷酸藥物，其在體內循環系統及靶組織中的穩定性及暴露形式是影響其安全性和有效性的關鍵因素，需通過體內外代謝研究提供數據支持。本文針對寡核苷酸藥物的特性、作用機制及已上市產品的研究經驗，系統探討其體外代謝研究的策略和方法。
一、寡核苷酸藥物的特性及作用機制 寡核苷酸藥物是由人工化學合成的12~30個核苷酸的單鏈或雙鏈分子。與傳統小分子和抗體藥物不同，其通過堿基互補配對原理，特異性結合內源性核酸序列，在mRNA水平上調控基因表達，從而實現疾病治療[3]。主要類型包括小干擾RNA（siRNA）、反義寡核苷酸（ASO）、微小RNA（miRNA）等。 此類藥物具有靶向特異性強、毒性較低、研發成功率較高等優勢，且可作用于傳統藥物難以靶向的治病基因。然而，其高極性、強負電荷及易被核酸酶降解等特性，顯著限制了成藥性。為此，通常需要采用化學修飾和遞送系統進行優化。 常見的化學修飾包括：骨架修飾（如硫代磷酸酯，PS）；糖環修飾（如2’-O-甲基、2’-氟、鎖核酸LNA）；堿基修飾；末端修飾。 遞送系統方面，肝靶向技術最為成熟，主要包括脂質納米顆粒（LNP）和N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶聯技術。隨著遞送技術的研究深入，肝外靶向遞送技術成為熱點，策略包括：配體偶聯（如膽固醇、長鏈脂肪酸等）；抗體、多肽偶聯；外泌體等新型載體。 二、寡核苷酸藥物的體外代謝研究 寡核苷酸藥物主要經血漿和組織中廣泛存在的核酸內切酶和核酸外切酶代謝，而非依賴肝臟的Ⅰ相和Ⅱ相代謝酶[3]-[4]。若采用特殊遞送系統（如LNP、脂肪酸偶聯物），其載體部分可能經肝臟的Ⅰ相和Ⅱ相代謝酶代謝，需予以考慮。其中，核酸外切酶從鏈末端逐個切除核苷酸，而核酸內切酶在鏈內部切割，產生不同長度的片段。 體外代謝研究在寡核苷酸藥物開發中具有三大核心價值： 篩選出穩定性高、半衰期長的候選分子； 確定體內主要暴露形式（原形、代謝物）； 評估藥物在循環系統及靶組織中的穩定性，預測生物利用度及藥效。 需注意，與化學小分子藥物不同，寡核苷酸藥物的代謝研究一般不用于種屬選擇，因其非臨床動物種屬主要依據靶序列同源性確定。 常用體外代謝體系如下表所示： 三、寡核苷酸藥物體外代謝研究策略與應用案例 結語 寡核苷酸藥物的天然結構易被生物體系中的核酸酶快速降解，是導致其體內半衰期短、生物利用度低的主要原因。因此，評估并優化其代謝穩定性是早期發現階段的核心任務。有濟醫藥已建立涵蓋血漿/血清、肝勻漿、肝S9、肝溶酶體、肝細胞、腎勻漿等多種體外研究模型，可為寡核苷酸候選化合物的篩選優化及臨床試驗設計提供全方位技術支持。
