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企業展示腦卒中是我國致殘和致死的首要病因，每年新發患者超200萬。根據最新發布的全球疾病負擔研究（Global Burden of Disease Study，GBD），2023年我國腦卒中年齡標化發病率為192.2/10萬，其中缺血性腦卒中為118.4/10萬，出血性腦卒中為64.2/10萬，蛛網膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）為9.6/10萬，且后者病死率明顯更高。受限于溶栓時間窗較窄、取栓技術可及性不足，以及針對繼發性腦損傷缺乏有效干預手段等因素，腦卒中治療領域仍存在巨大的未被滿足的臨床需求。 圖1 人腦卒中示意圖 近年來，神經保護劑、抗炎靶向藥物、細胞治療產品等創新療法正成為突破這一困境的關鍵，如何構建更精準的疾病模型，助力探索更有效的治療策略，已成為推動腦卒中創新藥研發的核心環節。 本文將基于有濟醫藥藥效研究平臺既往經驗，結合案例分享兩種經典的腦卒中臨床前動物模型的構建方法及應用價值，以期與相關領域的研究者交流。
1 腦卒中臨床前藥效模型 1.線栓法制備大鼠腦卒中模型 大腦中動脈栓塞（MCAO）模型是缺血性卒中研究的“金標準”。模型采用絲線法阻斷大腦中動脈血流，誘導腦缺血模型。通過血流阻斷不同時間（2 h或永久缺血）及藥物不同介入治療時間（急性期、亞急性期、恢復期），可精準模擬臨床缺血、溶栓、取栓后的病理演變與藥物在不同時期的藥效作用研究。 該模型具有兩大優勢： ①全病程覆蓋：模型完整復現“缺血-再灌注損傷級聯反應”，可系統評估創新藥在超急性期、急性期及恢復期的藥效，為臨床給藥時機選擇提供關鍵依據。 ②多維評價體系：建立了包括神經功能缺損評分（如mNSS、Longa評分）、腦梗死（TTC染色）、腦水腫體積定量分析、神經炎癥與細胞凋亡等分子病理水平的綜合性評價指標。 案例一 圖2 大鼠MCAO模型急性期評價 【注：A圖表示造模后，模型動物出現肢體不對稱及向損傷側偏轉等神經功能缺失情況。B圖神經功能評分統計；C圖腦梗死面積統計；D圖腦組織TTC染色圖例；E圖腦水腫面積統計；F圖腦組織炎性因子含量檢測。】 案例二 圖3 大鼠MCAO模型恢復期評價 【注：A圖表示造模后，模型動物出現肢體不對稱及向損傷側偏轉等神經功能缺失情況。B圖平衡木評分統計；C圖前肢放置統計；D圖腦組織免疫熒光染色圖例；E圖腦組織炎性因子含量檢測；F圖腦組織免疫熒光陽性率統計。】 有濟醫藥的心腦血管藥效研究平臺積累了豐富的腦卒中藥效評價經驗。在平臺既往開展的研究中，所構建的模型能夠穩定呈現與臨床中度卒中高度吻合的神經功能缺損表現。經藥物（丁苯酞或依達拉奉右莰醇）治療后，可在不同時間點觀察到神經功能、梗死體積、關鍵病理指標及機制指標均呈現顯著改善趨勢，充分驗證候選藥物的治療潛力。 2.膠原酶誘導大鼠腦出血模型 出血性腦卒中的病理機制與缺血性卒中截然不同，血腫占位效應、血紅蛋白毒性作用及鐵離子過載是其核心損傷機制。膠原酶誘導的大鼠腦出血模型，通過膠原酶降解腦血管基底膜的膠原蛋白，破壞血腦屏障，進而誘導進行性出血與血腫擴大，可模擬高血壓腦出血的“活動性滲血”特征。 案例三 圖4 腦出血模型不同造模方法對大鼠腦組織影響 除神經功能評分外，在研究中應更注重遠期功能修復（如平衡木、前肢放置測試）以及通過組織病理學分析（如HE染色）清晰展示血腫周圍組織變化，為藥物療效提供形態學證據。 2 結語 從缺血半暗帶的“時間窗”到出血后“血腫微環境”，腦卒中模型正從“模擬癥狀”向“復現病理”邁進。有濟醫藥深耕腦血管疾病領域，搭建起成熟多元的腦卒中藥效研究平臺，已順利完成40余項篩選類藥效學研究與19項申報類藥效學研究，助力多項創新療法取得臨床批件。未來，有濟醫藥將繼續打造兼具科學性與臨床轉化價值的評價平臺，推動更多腦卒中新藥突破臨床前研究瓶頸，早日造福廣大患者。 [1]方崇濤,苗丹,劉廣志.《2024年中國腦卒中防治報告》解讀——疾病負擔、主要危險因素及診療進展[J].實用心腦肺血管病雜志,2025,33(3):1-8. [2]Fluri F,Schuhmann MK,Kleinschnitz C.Animal models of ischemic stroke and their application in clinical research[J].Drug Des Devel Ther,2015,9:3445-3454. [3]Wan Y,Holste KG,Hua Y,Keep RF,Xi G.Iron and intracerebral hemorrhage:from mechanism to translation[J].Transl Stroke Res,2023,14(1):1-12. [4]Kuriakose D,Xiao Z.Pathophysiology and treatment of stroke:present status and future perspectives[J].Int J Mol Sci,2020,21(20):7609. [5]Rosenberg GA,Mun-Bryce S,Wesley M,Kornfeld M.Collagenase-induced intracerebral hemorrhage in rats[J].Stroke,1990,21(5):801-807.
