目前美國(guó)上市藥物中約40%的藥物是難溶藥物，處在研發(fā)階段的藥物中約90%藥物難溶（BCSII、BCSIV，水中溶解度小于0.1mg/mL為難溶藥）。對(duì)于難溶性藥物，可通過(guò)優(yōu)化化合物的結(jié)構(gòu)和API形態(tài)，如前藥、鹽型篩選、晶型篩選，或者通過(guò)制劑工藝的優(yōu)化，如制備固體分散體、微粉化、納米混懸、微乳化、脂質(zhì)體包埋等制劑手段，提高其溶解度和生物利用度。
但在早期的非臨床開(kāi)發(fā)階段，供試品多為尚未完成充分的制劑工藝研究的固體粉末，需要基于化合物溶解度、解離度、脂溶性等理化性質(zhì)選擇合適的溶劑和助溶劑進(jìn)行配制，以匹配非臨床研究中的動(dòng)物給藥需求。但溶劑與助溶劑品類(lèi)眾多，非臨床研究中藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)及毒理學(xué)評(píng)價(jià)所使用的動(dòng)物種屬不同，對(duì)各種溶劑以及助溶劑的耐受程度也不同，因此如何選擇既滿足生物利用度的提高也滿足動(dòng)物耐受的溶媒處方是一項(xiàng)非常重要的工作。
在非臨床動(dòng)物給藥應(yīng)用場(chǎng)景中，常用溶媒根據(jù)性質(zhì)不同可分為水溶液、助溶劑、環(huán)糊精、表面活性劑和脂類(lèi)。
因其與動(dòng)物的生理環(huán)境更為接近，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中藥物的溶媒最好以水相為主。常用的水溶液包括：水、生理鹽水、5%的葡萄糖水（D5W）、pH 2-9的緩沖溶液（buffer）。
由于大部分設(shè)計(jì)的化合物不會(huì)具有特別好的水溶性，助溶劑能幫助一些水不溶的化合物在水中溶解。常用的助溶劑：二甲基亞砜（DMSO）、甲基-2-吡咯烷酮（NMP）、二甲基乙酰胺（DMA）、乙醇、聚乙二醇（PEG）、丙二醇（PG）、異丙醇等。
環(huán)糊精屬于藥物包合劑，是一種具有親水表面和一個(gè)脂蛋白中心腔的環(huán)狀低聚糖，因而它能夠提供一個(gè)疏水的結(jié)合部位，包絡(luò)適當(dāng)?shù)目腕w化合物，如脂溶性化合物、水溶性不好的化合物，與藥物形成水溶性更好的藥物-環(huán)糊精包合體來(lái)提高藥物的水溶性。常用的環(huán)糊精：羥丙基-β-環(huán)糊精 (HP-β-CD）和磺丁基-β-環(huán)糊精 (SBE-β-CD），相對(duì)于β-環(huán)糊精，其衍生物的溶血作用較弱，安全性更好，是目前被FDA批準(zhǔn)的僅有的兩種可注射型環(huán)糊精輔料，其中SBE-β-CD的助溶效果優(yōu)于HP-β-CD。表面活性劑除了加強(qiáng)藥物溶解以外，還能使藥物顆粒濕潤(rùn)、分散，減少藥物在體內(nèi)體外稀釋時(shí)析出沉淀。傳統(tǒng)的表面活性劑有：吐溫80、聚氧乙烯蓖麻油等；新型的表面活性劑有：月桂酸聚乙二醇甘油酯（Gelucire 44/14）、聚乙二醇硬脂酸酯15（Solutol HS-15）。新型比傳統(tǒng)表面活性劑，助溶效果、生物相容性及安全性更好，所以現(xiàn)在常用Solutol HS-15替代吐溫80。
脂類(lèi)可以有效的幫助脂溶性強(qiáng)的化合物溶解，常用的有豆油、辛酸/癸酸甘油三酯等。
常用溶媒在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中的應(yīng)用情況如下表1中統(tǒng)計(jì)。一般對(duì)于待篩選化合物，考慮到助溶劑和表面活性劑等的毒性，首先考慮使用單一溶媒：如水，生理鹽水，或者10-40%的HP-β-CD/SBE-β-CD水溶液，或者pH 2-9的buffer。
【表1】常用溶媒在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中的應(yīng)用情況統(tǒng)計(jì)
若不溶，再考慮配方中加入助溶劑和表面活性劑等（添加比例需要控制在安全范圍內(nèi)），極性較大的助溶劑有DMSO、DMA和NMP等，極性稍小的助溶劑有乙醇、PG和PEG等。
此外，在溶媒篩選過(guò)程中還應(yīng)充分考量PH值對(duì)藥物溶解性的影響。調(diào)節(jié)PH值，增加可解離的弱酸、弱堿藥物的解離度是一種簡(jiǎn)單有效而常用的增溶方法之一。比如：恩諾沙星不溶于水，通過(guò)調(diào)節(jié)恩諾沙星在水溶液中的PH至酸性或堿性都可以實(shí)現(xiàn)溶解澄清的目的。
溶媒篩選在難溶性藥物的非臨床研究中具有重要應(yīng)用價(jià)值，避免了在早期開(kāi)發(fā)階段受限于復(fù)雜的制劑工藝優(yōu)化的限速，在綜合評(píng)估溶媒安全性和增加體內(nèi)供試品暴露量的基礎(chǔ)上，選擇合適的溶媒組合，快速匹配非臨床研究的需求。
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